Эксперты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова под руководством Михаила Скоблова, совместно с отечественными и зарубежными коллегами, провели передовые исследования генетических особенностей такого важного гена, как DEPDC5, который непосредственно ассоциируется с развитием фокальных форм эпилепсии. Работа специалистов вышла на новый уровень понимания молекулярных механизмов заболевания, поскольку была сосредоточена не только на известных вариантах, но и на слабоизученных процессах сплайсинга, оказывающих влияние на проявление эпилепсии.
Фокальная эпилепсия и ее связь с комплексом GATOR1
Фокальные формы эпилепсии считаются самыми распространёнными: на их долю приходится от 60 до 70 процентов всех зафиксированных эпилептических расстройств. В основе подобных заболеваний могут лежать наследственные особенности, вызванные изменениями в генах, входящих в комплекс GATOR1 (DEPDC5, NPRL2, NPRL3). По словам Михаила Скоблова, доктора биологических наук, заведующего отделом функциональной геномики МГНЦ, герминальные гетерозиготные варианты в этих генах часто выявляются при генетической диагностике эпилепсии. Однако сплайсинговые мутации, способные нарушать корректную работу гена DEPDC5 и его белкового продукта, остаются практически неизведанными.
Новый взгляд на сплайсинговые варианты гена DEPDC5
Исследовательская группа сосредоточила своё внимание на многообразии вариантов сплайсинга, включая как экзонные, так и интронные участки гена DEPDC5. В рамках этого крупного научного проекта был выполнен системный анализ различных мутаций, а также сформирована инновационная стратегия коррекции их отрицательных эффектов. Изучая материалы генетических и клинических обследований российских пациентов из четырёх семей, ученые выявили и подробно проанализировали не только сами изменения, но и их последствия для структуры и функционирования белка DEPDC5.
Для проверки патогенности обнаруженных вариантов была проведена серия функциональных экспериментов с использованием образцов крови и фибробластов участников исследования. В результате поразительных молекулярных тестов специалисты смогли показать, что эти генетические отличия по-разному вмешиваются в процессы сплайсинга, нередко вызывая нарушения, способные привести к патологиям эпилептического спектра.
Важность прогнозирования и роль SpliceAI
Анализ уже известных вариантов гена DEPDC5 также стал важной частью исследования. Оценка с применением специализированной системы SpliceAI показала, что около 14% всех зарегистрированных вариантов этого гена имеют потенциал к изменению процессов сплайсинга. Это свидетельствует о высоком уровне значимости таких мутаций для развития индивидуальных форм заболевания, а также открывает возможности для углубленного понимания молекулярной этиологии эпилепсии.
Инновационный подход к терапии: персонализированные стратегии
Настоящим прорывом стало создание минигенных систем для ряда экзонных вариантов DEPDC5, позволивших в лабораторных условиях смоделировать и детально изучить механизмы нарушения сплайсинга. Для одного из российских пациентов, обладающего специфическим сплайсинговым вариантом, была разработана целая линейка подходов по коррекции этого нарушения. Наиболее эффективной оказалась snRNA, введённая посредством лентивирусной трансдукции. Этот метод успешно апробирован на культурах фибробластов, что доказывает реализуемость таких персонализированных и таргетных терапевтических решений на практике.
По мнению Михаила Скоблова и коллег, сделанные открытия открывают новые горизонты для создания высокоэффективных и индивидуальных стратегий лечения пациентов с фокальными формами эпилепсии, связанными с нарушениями в GATOR1-комплексе. Продолжающееся изучение механизмов сплайсинга и его регулирования в молекулярных сетях мозга может стать основой для целенаправленных вмешательств, которые способны значительно повысить качество жизни пациентов.
Оптимистичный взгляд в будущее исследований и медицины
Проведённая работа заложила прочный фундамент для совершенствования методов диагностики и терапии эпилепсии, вызванной генетическими нарушениями сплайсинга в DEPDC5. Эти инновации дают основания надеяться, что в ближайшем будущем пациенты получат доступ к новым, высокоточным подходам в персонализированной медицине, а ученые МГНЦ имени академика Н.П. Бочкова продолжат вносить значительный вклад в современную молекулярную медицину. Расширение знаний о работе гена DEPDC5 и роли комплекса GATOR1 приводит к новым шагам навстречу эффективной борьбе с фокальными эпилепсиями.
Источник: indicator.ru
